Rett Sendromu (RTT), bebeklik veya erken çocukluk döneminde etkilerini göstermeye başlayan benzersiz bir nörogelişimsel bozukluktur. Hemen hemen sadece kız çocuklarında görülmesine rağmen, nadir de olsa, erkeklerde görülür. Tüm dünyadaki tüm ırk ve etnik gruplarda bulunur.

MECP2, X bağlantılı bir gen olduğundan, Rett Sendromunun sadece kızları etkilediği düşünülmüştür. Bununla birlikte, artık bir erkeklerde hangi durumlarda Rett Sendromu tanısı konulduğu hakkında daha fazla şey biliyoruz.

Rett Sendromuna yol açan olası üç genetik mutasyon erkeklerde ortaya çıkabilir:

Normal olarak, erkeklerin sadece bir X kromozomu ve bir Y kromozomu vardır. Bununla birlikte, Klinefelter Sendromu tanısı olan bir erkek ekstra X kromozomu (XXY) ile doğar. Bir X kromozomu MECP2 mutasyonuna sahipse, bu erkekler kızlara benzer Rett Sendromu belirtileri gösterirler.

MECP2 mutasyonu gebeliğin sonlanarak doğumun gerçekleşmesinden hemen önce ortaya çıkabilir. Bu durumda, tüm X kromozomları mutasyonu barındırmayacaktır. Embriyoda hızlı büyüme ve gelişme sırasında ortaya çıkan mutasyonda bazı hücreler mutasyon olacak ve diğerleri olmayacak şekilde bir mutasyon mozaiği sergileyecektir. Bu tür sporadik mutasyon, X kromozomunun rastgele inaktive edildiği dişilerde tipik Rett Sendromuna benzer bir gen ekspresyonu modeline yol açar. Bu nedenle, bu tip mutasyona sahip bir erkek, dişilere benzer Rett Semptomları sergileyecektir.

Tipik cinsiyet kromozomlarına (XY) sahip fakat MECP2 mutasyonu olan erkekler genellikle kızlardan daha şiddetli belirtilere sahiptir. Bunun nedeni, mutasyonu telafi edecek normal bir X kromozomunun bulunmamasıdır. Bu genetik geçmişe sahip birçok erkeğin gebelik sırasında ya da doğumdan hemen sonra gelişemediği (öldüğü) düşünülmektedir. Bununla birlikte, gelişen ve henüz bilmediğimiz nedenlerden dolayı hafif Semptomlar gösterebilen erkekler bulunmaktadır.

MECP2 Çoğaltma (Duplication) Sendromu

MECP2 duplikasyon Sendromu, erkeklerde kadınlara göre daha fazla görülen ve orta ile şiddetli zihinsel yetersizlik ile karakterize bir durumdur. Bu durumda olan çoğu kişide bebeklik döneminde zayıf kas tonusu, beslenme güçlüğü, hiç ya da çok az konuşma becerisi, tedavi ile düzeltilemeyen nöbetler ve kas sertliği (spastisite) vardır. MECP2 duplikasyon Sendromlu bireyler, oturup yürümek gibi motor becerilerinin gelişimini geciktirir. Bazı bireyler daha önce edindikleri becerilerini kaybedebilirler (gelişimsel gerileme). Bu durumda olan bireylerin yaklaşık üçte biri yardım almadan yürüyemez. MECP2 duplikasyon Sendromlu birçok birey, tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarına sahiptir. Bu solunum yolu enfeksiyonları, Sendromdan etkilenen bireylerde ölümün önemli bir nedenidir ve neredeyse yarısı 25 yaşına kadar bu enfeksiyonlara yenik düşer.

MECP2 ile ilişkili şiddetli neonatal ensefalopati

MECP2 ile ilişkili şiddetli neonatal ensefalopati, öncelikli olarak erkekleri etkileyen ve beyin fonksiyon bozukluğuna neden olan nörolojik bir hastalıktır. Etkilenen erkeklerin kafa büyüklüğü (mikrocefali) küçüktür, bebeklik döneminde zayıf kas tonusu (hipotoni), hareket bozuklukları, sertlik (kaslarda) ve nöbetler vardır. Bu durumdaki bebekler doğumda normal gibi görünürler, ancak yaşamın ilk haftasında şiddetli ensefalopati geliştirirler. Bu durum bebeklerde beslenme sorunları, kilo alamama ve beklenen oranda ve hızla büyüyememe, gelişememelerine neden olur. MECP2 ile ilişkili şiddetli neonatal ensefalopati hastaları şiddetli zihinsel yetersizliğe sahiptirler. Etkilenen erkeklerin solunum sıkıntısı vardır, bazılarında solunum yavaşlar veya kısa süre durur (Apne). Çocuk yaşlandıkça, Apne olayları özellikle de uyku sırasında daha uzun sürme eğilimindedir ve etkilenen bebekler sıklıkla solunumlarını düzenlemeye yardımcı olmak için bir makine kullanmalıdırlar (mekanik ventilasyon). MECP2 ile ilişkili şiddetli neonatal ensefalopati ile birlikte olan çoğu erkek bebek, solunum yetmezliği yüzünden, 2 yaşını dolduramamaktadır.

 

CDKL5 Bozukluğu – http://cdkl5.com/About-CDKL5/Default.aspx

FoxG1 Sendromu – http://foxg1.com/about-foxg1/

Aşağıdaki linkte Greenwood Genetik Merkezinden Dr. Steven Skinner’in 2016 yılı Aileler İçin Umut konferasında sunduğu “MECP2, CDKL5 ve FOXG1’in birbirleriyle ne gibi ilgisi var?” başlıklı sunumunu dinleyebilir ya da sunumu görüntüleyebilirsiniz.

Ses Dosyası:  https://www.dropbox.com/s/ab4khjhqvxol31i/genetics%20101%20Skinner%20Fri%203pm.mp3?dl=0

Sunum: http://www.rettsyndrome.org/document.doc?id=345

Rett Sendromunun etkilerinin başladığı yaş ve Semptomların şiddeti değişkenlik gösterir. Rett Sendromlu çocuklar kazanmış oldukları yeteneklerini kaybetmeye başladıkları doğumlarından sonraki 6-18 ay aralığına kadar normal ya da normale yakın özellikler gösterirler. Normal gelişimlerinden sonra İletişim becerileri kaybedildikleri, ellerini kısıtlı olarak kullanabildikleri ve kafa büyümesinin normal oranının yavaşlamasıyla kendini gösteren bir süre gerileme süreci yaşanır. Aynı zamanda kalıplaşmış el hareketleri (sterotipik) ve yürüş bozuklukları da başlar. Bu dönemde ortaya çıkabilecek diğer problemler, uyanıkken ortaya çıkan soluma düzensizlikleri ve nöbetlerdir. Aşırı sinirli ya da teskin edilemez şekilde ağladıkları izolasyon ya da tecrit edilme dönemleri olabilir. Zamanla motor problemleri artırabilirken, özellikle gözleriyle etkileşim ve iletişimleri gelişirken, nöbetler ve düzensiz solunum durumlarında iyileşmeler gelişebilir. Birçok RTT’li birey günlük yaşantılarını devam ettirebilmek için yoğun desteğe ihtiyaç duyarlar.

En temel olarak günlük bakım aktiviteleri, beslenme, banyo, giyinme, tuvalet ve günlük ilaçlarının verilmesini kapsayacaktır. Onları kaldırıp taşımak zorunda kalabiliriz, ya da yürümelerine yardımcı olabilir, sıklıkla onları rahat hissetmek için yeniden konumlandırabilir ya da tükürük akıntısına yönelik önlüklerini değiştirilebiliriz. Bir iletişim cihazını programlamamız ve yeniden programlamamız gerekebilir. Kesinlikle, bir DVD veya MP3 çaların nasıl şarj edildiğini ve nasıl tutulacağını, tutturulacağını bilmeliyiz. Doğru profesyonelleri bulmayı, randevuları ve terapileri planlamayı, doğru okulları veya programları araştırmayı ve özel ekipman sağlamayı öğrenmemiz gerekecektir.

İşleri nasıl yaptığımız ve bu işlerin bizi ve ailemizin geri kalanını nasıl etkilediğine gerçekten çok dikkat etmeliyiz. Bugün RTT’i ortadan kaldıramasak da oluşturduğu sorunlarla karşı karşıyayız. Elimizden gelen her şeyi yapmak önemlidir, ancak aynı zamanda her şeye yetişemeyeceğimizi, yapamayacağımızı da kabul etmemiz gerekmektedir. Her şeye yetişemeyeceğimizi kabul etmenin ve başkalarından, yakınlarımızdan ve ailemizden yardım istemenin günlük hayatımızda olumlu bir fark yaratacak önemli değişiklikler yapabileceğini aklımızda tutmalıyız.

RTT, MECP2 genetik mutasyonuyla başlayan bir olay zincirinden kaynaklanır. Mutasyonlar her zaman herkeste doğal olarak bulunur ve çoğu soruna neden olmaz. MECP2 mutasyonu, diğer genlerin düzenlenmesi ya da yönlendirilmesi için gerekli olan normal MeCP2 proteininin yetersizliğine ya da yokluğuna neden olur. Bu diğer genler, bebeğin gelişiminin başladığı kritik döneminde, önemli gelişmelerin ortaya çıkması beklenirken, duyusal, duygusal, motor ve otonomik işlevden sorumlu beyin seçili bölgelerinin normal gelişimini etkiler veya kontrol altına alır. MeCP2 ile ilgili düzenleme veya kontrol gerekli oluncaya (MeCP2 proteinine ihtiyaç duyuluncaya) kadar erken bebeklik döneminde gelişme normal görünmektedir. Bu denetleyiciler (MeCP2 proteini) olmadan beynin seçilen bölgelerinde düzgün gelişme olmaz. Bu durum, çocuğun neden hayatın ilk aylarında normal olarak geliştiğini açıklar.

MECP2 geninin bulunması, RTT için bir kan testinin geliştirilmesini mümkün kıldı. Ancak bozukluğun tanısı hala semptomlara ve klinik öyküye dayanmaktadır.

Şu anda, RETT teşhisi konulan tüm hastaların yaklaşık% 85’inde genetik testlerinde MECP2 mutasyonu pozitif çıkmaktadır. Bu, kalan% 15’in RTT’ye sahip olmadığı anlamına gelmez. Bir mütasyon için pozitif test sonucu alınması tanıyı teyit etmesine rağmen gerekli değildir. Mutasyonların MECP2’nin henüz dizilenmemiş bir alanda mevcut olması veya diğer genlerinin MeCP2’de mutasyon olmamasına rağmen RETT oluşumuna katkıda bulunması mümkündür.

2004 yılına kadar, MECP2’deki mutasyonların çoğunluğu DNA sekansını analiz ederek belirlendi. RTT için tanı kriterlerini yerine getiren çocukların% 80-85’inde bu gen mutasyona uğradığı görüldü.

MECP2 genini 4 bölümden oluşan bir kitap gibi düşünürsek; Mutasyonlar, eksik sayfa (lar) ı, fazladan sayfa (lar) ı veya yanlış sırada bulunan sayfaları içermektedir. Bazı durumlarda, bir bölüm veya iki bölüm eksik olabilir. Bölümler için doğru terim eksonlardır (exon = Eksen = kodon = boğum). Çoğu mutasyon ekson 3 ve 4’de bulunmuştur (MECP2’nin 4 eksonu vardır, ancak ekson 1’in sessiz olduğu düşünülmektedir.( Çeviren Notu: Kızlar 2 adet X kromozomuna sahiptirler, kromozomlardan birisi, fetüsün ana rahminde gelişimi esnasına henüz mekaniği ve nedeni bilinmeyen bir yolla,  aktif, diğeri ise pasif hale gelir. Pasif hale gelen bu kromozom ve üzerindeki genlere “sessiz” (silient) denmektedir. Kızlarımızda aktif olan kromozomdaki MeCP2 mutasyona uğramış durumda ama sessiz olan kromozomda doğrı çalışan ve mutasyona uğramamış bir tane daha mevcuttur. Tedavi araştırmalarından bir kısmı bu sessiz genleri aktif hale getirmeye çalışmak üzerinedir.).

MeCP2’de RTT’ye neden olan 200’den fazla farklı mutasyon tespit edilmiştir. Bununla birlikte, sekiz spesifik mutasyon en yaygın olanlardır ve bu en yaygın mutasyonlar RTT’li tüm bireylerin yarısından fazlasını oluşturmaktadır.

2004’ten beri 1. Ekson’da çok az sayıda mutasyon tespit edilmiş, ancak mutasyondan daha da önemlisi, büyük “silme” (deletion) varlığı tespit edilmiştir. Bu büyük silmeler 1 ekson yada daha fazlasının kaybedilmesi anlamına gelmektedir. Bu büyük silinmeler tamamen farklı bir yöntemle tespit edilebilmektedir. Bütün bu yeni bilgilerin birleştirilmesi ile genetik teste tabi tutulan kızların %95 ve üzeri oranda MeCP2 mutasyonu tespit edilebilir hale gelmiştir. Buna ek olarak şimdi RETT özelliklerine sahip erkeklerde MECP2 mutasyonlarını tanımlanmaya başlanmıştır. Erkeklerdeki MeCP2 mutasyonları erken ölümle sonuçlanacak daha ciddi problemlere yol açabilmektedir.

Şayet geçmiş dönemlerde bir çocuk negatif MeCP2 mutasyon testine sahipse, yeni gelişmeler ışığında, testini tekrar ettirmesi önerilmektedir.

CDKL5 (siklin bağımlı kinaz benzeri 5) olarak bilinen X kromozomu üzerindeki bir başka genteki mutasyonlar, erken başlangıçlı nöbet varyantı olarak adlandırılan atipik bir Rett Sendromuna neden olabilir. Bu bireyler genellikle negatif MeCP2 mutasyon test sonucuna sahiptirler. CDKL5 mutasyonu olan herkes atipik RTT olarak görünmez, diğer CDKL5 bozuklukları İnfantil Spazmlar, Batı Sendromu (West Sendromu), Erken Başlangıçlı Nöbetler ve Otizm’dir. CDKL5 mutasyon testi, çoğu teşhis laboratuvarında rutin olarak mevcut değildir. Çocuğunuzun bu testi yaptırması gerektiğini düşünüyorsanız, bunu çocuk doktoru, nörolog veya genetikçiniz ile tartışmanız önerilmektedir. Daha fazla bilgi için http://www.cdkl5.com

Tıpkı diğer herhangi bir bozuklukta olduğu gibi, engellilik düzeyi hafiften ağır derecelere kadar değişir. Herhangi bir çocuğun semptom yoğunluğunu tahmin etmek zordur. Çoğu çocuk beklenen zamanda yürümeye başlarken, diğerlerinde oldukça gecikebilir veya bağımsız yürüyemeyebilir. Bazı çucuklar yürümeye başlar ve bu beceriyi ileryen yaşlarında kaybeder, bazıları ise yaşam boyunca yürümeye devam eder. Bazı çocuklar geç çocukluğa veya ergenliğe kadar yürümüyor.

Belli bir özelliğin veya bozukluğun klinik özellikleri bir bireyin fenotipini oluşturur. Belirli bir özellik veya bozukluk için gen, kişinin genotipine yol açar. İkisini karşılaştırarak, klinik özellikleri belli bir mutasyon ile ilişkilendirebiliriz. Rett sendromunda, gelecekte bize skolyoz veya epilepsi gibi spesifik özellik geliştirme ihtimali hakkında bazı tahminler yapmamızı sağlayabilir, ancak bu tahminleri yapabilmemiz için hala çok veri toplanmalıdır.

Bilgi dağarcığımızı büyütmenin bir yolu InterRett’e katkıda bulunmaktır – IRSF Rett Fenotip Veritabanı https://interrett.ichr.uwa.edu.au/

Bu proje, Rett sendromunun özellikleri hakkında ebeveynlerden ve klinisyenlerden bilgi toplamaktadır. Ardından, bu ayrıntılar çevrimiçi aranabilir bir veritabanı oluşturmak için harmanlanır.

Rett’li birden fazla çocuğa sahip olma şansınız %1’den daha azdır. Bu, % 99,5 ‘ten fazla olasıkla, mutasyonun dağınık olduğu ve bir ailede tekrarlanmadığı anlamına gelir. Genel olarak, yineleme risklerindeki alt çizgi: Etkilenen bir çocuğunuz varsa ve diğer yakın akrabalarınız yoksa tekrarlama riski aileniz (siz ve çocuklar) için% 1’den çok daha düşüktür. Birden fazla Rett’li çocuğa sahip ailelerde durum farklıdır ve durumlarının uzman bir genetik danışman aracılığıyla bireysel olarak ele alınması gerekir.

Her iki ebeveyn de başka bir çocuk sahibi olmaya karar vermeden önce germline mutasyonları için test edilebilir. Bir annenin bir germline mutasyonu varsa, etkilenmeyen gibi görünen kızları, aynı zamanda asemptomatik veya sessiz taşıyıcılar olabileceği için üreme çağına girdikleri zaman test edilmeleri gerekebilir. Son olarak, Rett’in gerçekleştiği bir ailede doğmuş bebeklerin doğum öncesi testleri de bir seçenektir. Bu seçeneklerin hepsinin uzman bir genetik danışman aracılığıyla tek tek araştırılması gerekir.