Rett Sendromlu bir kızın günlük yaşam için gerekli çoğu aktivitede yardıma ihtiyacı olacaktır ancak bazı bağımsız yetileri öğrenebilir. Birçok kız tuvaleti kullanmayı öğrenir ve çoğu elleriyle ya da biraz yardımla, bir araç kullanarak, beslenebilir. Bazı kızlar iletişim kurmak için üretilmiş araçlar kullanmayı öğrenebilir. Zorluklarına rağmen Rett Sendromlu kızlar öğrenmeye devam eder ve orta yaş ve sonrasına kadar aile ve arkadaşlarıyla mutlu yaşamaya devam edebilirler. Tüm duygusal evreleri tecrübe ederler ve evdeki ve çevrelerindeki sosyal, eğitimsel ve eğlenceli aktivitelerde kişiliklerini ve kendilerini gösterebilirler.

L-Dopa dopaminin sentetik bir şekli. Bu ilacın motor gerilemelerindeki sertleşmeyi (Evre 4) önlemede yardımcı olduğu ancak sürekli bir temelde ilerleme sağlayamadığı anlaşıldı.

Naltrexone(Revia) bir uyuşturucu karşıtı olup, bağımlılarda uyuşturucun etkilerini yatıştırmak için kullanılır. Rett Sendromunda denenmesinin sebebi Rett’li kızların omurga sıvılarında doğal olarak oluşan uyuşturucu benzeri endorfin adındaki beyin kimyasallarının yüksek oranı ve kızların acıya karşı azalmış tepkileridir. Çalışmalar günde 1 mg dozu ile sınırlandırıldı ve dramatik sonuçlar göstermedi.  Ancak bağımsız çalışmalar gösterdi ki naltroxenin daha az ya da daha fazla dozajda kullanılması düzensiz soluma ve nöbetlerde ve çığlık atma nöbetlerini yatıştırmada faydalı olabiliyor. Bu ilacın yatıştırıcı etkilerine bağlı olabilir. Bu çalışmanın bir olumsuz yönü ise ilacın verildiği dönemlerde hastaya ilaç niyetine verilen tesirsiz maddelere kıyasla Çocuk gelişimini gösteren Baylay Testlerinde belirgin kötüye gidişin gözükmesi ki bu da muhtemelen ilacın yatıştırıcı etkisi yüzünden. Bir başka olumsuz yan etkisi de iştah kaybıdır.

Bromocriptine (Pardorel) beyindeki dopamine sisteminin çalışmasını ilerleten bir ilaçtır. Bir ilaç denemesi, iletişimde ilerleme, ajitasyonda azalma ve birinci evrede el harekelerinin azalması ile sonuç verdi; ancak ilaç kullanımı durdurulduğunda semptomlar tekrar baş gösterdi ve ilaca yeniden başlandığında ilk gelişmeler tekrarlanmadı. Bu ilaç zayıf semptomlar gösteren kızlarda daha etkili bulundu.

Tyrosine (dopamine ve noradrenalin) ve Tryptophan (serotonin) Amino asitler olup nörotransmitter aşamaları canlandırmak için kullanılırlar. Çalışmalar klinik performanslar ya da EEG şekillerinde hiçbir fark göstermedi.

L-Carnitine temel amino asitlerin bir türevi olup antikonvalsant alan kişilerde sıklıkla yetersiz bulunmuştur. Bir tek vakada çocuğun lisan ve fark etme yetilerinde ilerleme kaydedilmiştir. Ancak çocuk atipik bir RS’dir ve bu durum başka vakalarda yinelenmemiştir. 35 kızın yer aldığı bir çalışmada (günde 100 mg) dozda verilen cartinine ilaveleri grup bütününde kayda değer bir nörolojik ilerlemeye yol açmamıştır. Ancak çalışmaya katılan ailelerin aşağı yukarı %75’i ilacı kullandıkları sürelerde hayat kalitelerinde belli belirsiz fakat önemli ilerlemeler bildirmiştir ki unlar arasında artan dikkat, artan hareket kabiliyeti, daha az gündüz uykusu ve kabızlığın biraz azalması sayılabilir. Bazı aileler kızlarının birkaç yıldan beri ilk kez bir kelime söylediğini bildirdi. L-cartinine RS’li geniş bir grup kız çocuğunda kas yoğunlaşmasını artırmada faydalı olmuştur. Faydalı bir yan etkisi gevşek dışkıdır.  Geniş ve çeşitli RS’li kız grupları üzerinde deneyler halen devam etmektedir.

Houston, Texas’daki Baylor Tıp Merkezi’ndeki Blue Bird Circle Rett Merkezi ve Birmingham’daki Alabama Üniversitesi Mükemmellik Merkezi bünyesindeki Rett Merkezi, betain ve folat kullanarak çift plasebo kontrollü bir tedavi çalışması yaptılar. Çalışmalarda hiçbir objektif iyileşme kaydedilmedi, ancak çalışmalara katılan ve aktif ajan almış olan ebeveynler gelişmiş uyanıklık ve etkileşim olduğunu belirtti.

Johns Hopkins Hastanesi Çocuk Merkezinde dekstrometorfan (DM) kullanan bir klinik ilaç denemesi başlatıldı. Eksitatör amino asitler glutamat, özellikle NMDA tipi reseptörlerin Rett’li genç kızların beyninde arttığı gösterilmiştir. Bu nörotransmitter ve alıcıları aşırı olduğunda beyindeki sinir hücrelerinin (nöronlar) zararlı aşırı uyarılmasına neden olur ve kısmen Rett’de nöbetler, davranış fenotipi ve kognitif bozukluklara katkıda bulunur. Çalışma, NMDA reseptör kanallarını bloke etme özelliği nedeniyle DM’yi kullanarak bu nörotransmitterin ve aşırı reseptörlerinin etkilerini inceleyecektir. Bu ilaç insan kullanımı için onaylanmıştır. Solunum yolu enfeksiyonu ve öksürük ve aynı zamanda ketotik olmayan hiperglisinemi olan bebekler DM ile tedavi edilmiştir.

Rett Sendromu’nun ender görülmesi yüzünden uzun süreli tahminler ve yaşam süresi konusunda az şey bilinmektedir. Tanımlanan hastaların çoğu 18 yaşın altındadır. Daha yaşlı kızları ya da kadınları bebeklik ve çocukluk kayıtları olmadığından tanımlamak zor ancak araştırmalar Rett Sendromlu bir kızın 20-25 yaşa kadar hayatta kalma olasılığını %95 olarak belirtiyor. Bu genel U.S.A. bayan nüfusunun %98 olan hayatta kalma şansı ile karşılaştırılabilir. Rett Sendromu’nda 25-40 yaş arası hayatta kalma oranı genel U.S.A. bayan nüfusunun %97 olan oranına karşılaştırılınca %69’a düşüyor. Rett Sendromu teşhisi konmuş bir kızın ortalama yaşam süresi 45 yılı geçebilir. Muhtemelen Rett Sendromu olan 40-50 yaşlarında birçok kadın olmasına rağmen güvenilir tahminler yapabilecek 40 yaşın üzerinde incelenen kadın sayısı çok az. Bu istatistikler gösteriyor ki Rett Sendromunda yaşan süresi beklentisi daha az ama benzer nörolojik bozukluklar kadar düşük değil.

Şunu önemle belirtmek gerekir ki IRSA’ya bildirilen vakaların sadece %5’i ölümle sonuçlanmıştır. Bu da teşhis konulanların %95’i hala yaşıyor demektir. En sık rapor edilen (toplam miktarın çeyreği kadar) ölümlerin akut yaralanma ya da enfeksiyon gibi belirgin sebepleri bulunmamaktadır, daha çok “ani ölüm” ya da ” sebebi bilinmeyen ölümler” olarak raporlanmışladır. Rett Sendromunda “ani, sebebi bilinmeyen ölüm” riskini artıran faktörler arasında kontrol edilemeyen nöbetler, yutma bozuklukları ve hareket yoksunluğu sayılabilir. Ani açıklanamayan ölüm vakalarında fiziksel ya da işlevsel terapi olup olmaması ya da beslenmesi ya da yaşama düzeni fark etmiyor. Bildirilen ölümler arasından en çok zatürreeden kaynaklı olanlar yer almaktadır. Zatürreeden ölüme yol açan faktörler arasında scoliosis’e bağlı akciğer fonksiyon bozulmaları ve yutma zorluğu sayılabilir. Diğer ölüm sebepleri yetersiz beslenme, bağırsak delinmesi ya da bükülmesi aynı zamanda kazalar ve hastalıklardır.

Araştırmalar gösterdi ki Rett Sendromlu kızların beyinleri %30 daha küçük olmasına rağmen belirli düzensiz oluşumlar, çok şiddetli anormallikler ya da enfeksiyon belirtileri bulunmamaktadır. Sayıca artmış bir nöron hücre toplanması yoğunluğu mevcuttur. Bu da şu amlama gelmektedir; hücreler aralıklı olmalıdır ancak Rett Sendromunda aynı rota içerisinde hücreler arası iletişim iyi gelişmediği için hücreler birbirine çok yakındır. Nöron boyutları küçülmüştür ve düşünmek, yapmak ve hissetmek gibi fonksiyonlara etkisi olan dallaşma azalmıştır. Synaps (beyin hücreleri arasındaki bağlantı) sayısı normalin yarısı kadardır. Aşağıda belirtilen klinik semptomlar, beyindeki birçok alanda oluşan anormallikler sonucu oluşmuş olabilir ancak bir çok Rett Sendromlu kızda tespit edilmişlerdir:

Ön Lob: Beyne ait kan dolaşımı özellikle ön beyin alanlarında azalmıştır. Bu 7 haftalık bir çocukta görülebilir.  Bu alan diğer beyin alanlarından daha fazla ilgilidir. Ruh durumu ve duygular için gereklidir.

Caudate (kuyruk): Normalden çok küçüktür. İdrak, farkında olma ve davranışlarla ilgili olan beyin bölümüdür.

Putamen (çekirdek): Antomik bir değişiklik yok; hareket için gerekli olan beyin bölümüdür.

Temporal Lob (limbic sistem): Anatomik bir değişiklik yok; hafıza, öğrenme, duygu, davranış için gerekli olan beyin bölümüdür.

Cerebellum: Bazı hücre sayısında azalma gözlenmiştir; denge için gerekli olan beyin bölümüdür.

Hippocampus: Anatomik bir değişiklik yok fakat zayıf oldukları görülmüştür; bilgi işleme için gerekli olan beyin bölümüdür.

Substantia Nigra: Pigmentte, melaninde azalma ve hücrelerde bozulmalar tespit edilmiştir; hareket ve kritik düşünme için gerekli olan beyin bölümüdür.

Medulla (beyin gövdesi): Uyuma, tükürük salgılama, soluk alma, kalp hızı, yutma, bağırsak hareketi, el ve ayaklarda kan dolaşımı ve acıya karşı azalan hisler gibi otonomik sinir sistemi problemlerine yol açan beyin gövdesi olgunlaşmaması ile ilgili güçlü kanıtlar vardır.

Nörotransmitterler: Azalmış sayıda oldukları gözlenmiştir. Bunlar:

Dopamine – hareket ve kritik düşünme için gerekli,

Acetylcholine – hafıza, idrak etme, hareket kontrolü için gerekli ve

Glutamate – beynin istenilen forma girmesinde gerekli, nöbetlerde ve hücre ölümlerinde önemli rol oynar.

Rett Sendromu, daha önceleri prognozu düşük, öğrenme potansiyeli az olan nörodejeneratif bir bozukluk olarak tanımlanmıştır. Bilimsel araştırmalar şimdi Rett Sendromu’nu, beyin ve synaps oluşumunda önemli bir zaman olan doğumdan kısa süre önce ya da hemen sonra başlayan bir nörogelişimsel gelişme bozukluğu olarak tanımlıyorlar.

Klinik Kanıtlar

Erken başlangıç

Doğumda normal kafa büyüklüğü

Düşük kas tonusu

Zayıf ağlama ve yetersiz emme (anne sütü emme)

Okul çağında iyileşmiş öğrenme ve yeni beceriler kazanma yeteneği

Destekleyici Nörobiyolojik Kanıtlar

Küçük beyin (%12 – %33 azalma)

Oluşum bozukluğu, depolama, demyelinizasyon, enfeksiyon ya da glioz yok

Sinir hücresine giden ince liflerde dallanma, hücre farklılaşması ve nöronal büyüme etkilenir

Artan nöronal yoğunlaşmalarla küçük nöronlar, elektrik aktivite etkilenmez

Hippocampus’un incelmesi

Caudate (beyin kuyruğu)  çekirdekğinin belirgin şekilde karışması

Substantia nigrada azalan melanin (pigment) (Substantia nigra: Orta beyinde bulunan ve hareket ve dikkatten sorumlu merkezlerden biridir. Dopamin üretir. Hasar gördüğünde veya dopamin üretemediğinde parkinson hastalığı meydana gelir)

Olgun olfaktör (koku) nöronlarının olmaması

Bu çalışmalar beyin dejenerasyonunun önceki hipotezini tersine çevirerek yardımcı olabilecek eğitim programlarına ve tedavilere kapıları açmaktadır. Araştırmalar, birincil iletim bozukluğunun kalp ve merkezi sinir sisteminin olgunlaşmasından sorumlu nörotrofik (büyüme) faktörlerden etkileneceği yönündeki spekülasyonları ortaya çıkarmıştır. Bu aynı nörotrofik faktörlerin bağırsak yolunda değişiklikler yapabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmalar, sonuçta Rett’li bireylerin daha iyi bir hayat tarzı oluşturacak tedavilerin yolunu açıyor.

Anatomik Bulgular

Soluma düzensizliği

Vasomotor Değişiklikler (mavi/mavimtırak el ve ayaklar)

Açık nöbetler

Kabızlık, %90’ında görülür

Abdominal distansiyon – Karın şişmesi (şişirmek),%50’sinde görülür

Biyokimyasal Bulgular

Serebrospinal sıvıdaki (CSF) (omurilik sıvısı) beta-endorfin düzeylerinde yükselme

Serebrospinal sıvıda (CSF) dopamin ve norepinefrin metabolitlerinin seviyelerinin azalması

Kardiyovasküler Bulgular

Uzun QT Sendromu (tüm ölümlerin yaklaşık %25’ini oluşturan ani, açıklanamayan (sebebi bilinmeyen) ölümlere sebep olur)

Atriyoventriküler iletim sisteminin (kalp) immatüritesi (olgunlaşmaması)

Beslenme Bulguları

Büyüyememenin birçok sebebi vardır fakat beslenme bozukluğunun bunun temel nedenidir.

Agresif beslenme rehabilitasyonuna rağmen ilerleyici ağırlık ve yükseklik yetmezliği.

Yinelenen istem dışı motor hareketlerinin artan enerji harcamasıyla ilgisi yoktur.

Uyku metabolizma oranları düşüktür ve malnütrisyon (beslenme bozukluğu) özellikleriyle uyumludur; Bu bulgular beslenme desteği ile tersine çevrilebilir

İnce vücut kütlesi yoğunlukları, agresif yeniden besleme uygulamalarına rağmen devam etmektedir.

İnce vücut yoğunluğundaki hasarlar, artan amino asit oksidasyon oranları ve üre yeniden dönüşümü ile de bağlantılı olabilir.

Başlangıç bulguları, düşük kemik mineral yoğunluğu bulgularına rağmen, kalsiyum ve vitamin D bağırsak alımının Rett sendromunda normal olduğunu göstermektedir.

Oftalenkal disfonksiyon (Oropharyngeal dysfunction ) Rett Sendromlu hastaların %100’ünde ve gastroözofageal dismotilite (gastroesophageal dysmotility) Rett Sendromlu hastaların % 69’unda görülür.

Oropharyngeal bozukluklar arasında zayıf dil hareketi, azalmış oropharyngeal açıklık ve yutma sırasında katı ve sıvı yiyeceklerin laryngeal penetrasyonu (içe girişi) görülür.

Esopageal dismotility; anormal dalga şekilleri, geciken boşalma, dermansızlık/atoni (zafiyet), gastroesophageal reflü dâhil olmak üzere özofagus dismotility; gastrik peristalsis (mide ve bağırsakların sindirim esnasında yaptığı sığamsal devinim)in iyice azalması ve dermansızlık/atoni (zafiyet) dâhil olmak üzere safra kesesi disfonksiyonu görülür.

Nörofizyolojik Bulgular

Nöbetler ortak bir problemdir.

Sürdürülen video/EEG/polygraphic çalışmalar onaylamıştır ki epileptik nöbetlerin oluşması Rett Sendromu’nda olduğundan fazla tahmin edilmiştir. Sık sık tipik “nöbetler” olarak rapor edilen ancak EEG deşarjı ile ilgisi olmayan birçok olay vardır. Bunlar arasında seğirme, kafa çevirme, dik bakma, gülme, göz bebeği genişlemesi, nefes tutma ve aşırı soluma sayılabilir. Gerçek nöbetler, aileler tarafından yeterince tanınmadığından, yetersiz bildirilmiş olabilir. Gerçek nöbetler daha az fark edilebilir.

Rett Sendromu’nda belli bir karakteristik nöbet çeşidi tanımlanmamıştır; hem odaksal hem de genel eleketrografik nöbetler kayıt edilir. Antikonvansal (epilepsi karşıtı-engelleyici) tedavi ihtiyacıyla ilgili kesin bilgi temin etmek için video/EEG gözlenmesi gerekebilir.

Nöropatalojik Bulgular

Morfolojik (anatomik) özellikler benzersizdir (bir çocuk diğerine benzemez), sadece azalmış beyin ağırlığı sürekli olarak mevcuttur. Beyin, bu değişmiş büyümede öncelikli olarak yer alır; diğer organ ağırlıkları kişinin boyuna göre uygundur.

Dejeneratif, inflamatuvar veya iskemik bir sürecin tutarlı bir kanıtı yoktur.

Zamanla beyin morfolojisinde ilerleyici bir değişim olduğuna dair bir kanıt yoktur. MR ve EEG çalışmaları bu gözlemi desteklemektedir.

Bilinen bir hastalık süreci olmadığına uyan en iyi hipotez, Rett’in beyin gelişiminin maturasyonel olarak bir büyüme gecikmesi sonucu olduğu görülmektedir. Golgi araştırmalarına göre beyin gelişiminin gecikmei seçilen beyin bölgelerindeki dentritik boyutu, yani frontal, motor ve limbik bölgeleri etkilediğini önermektedir.

Birçok nörotransmittter’de değişiklikler gözlemlendi fakat ana bozukluğun onlardan kaynaklandığını gösteren tutarlı bir veri elde edilemedi.

 

Mitokondrial disfonksiyon için yenişden gözlemlenebilen bir kanıt yoktur.

Epidemiyoloji (salgın hastalıklarla ilgili bilim dalı) ve Hayatta Kalma

Texastaki Rett Sendromu kayıtlarında belirlendiği şekilde 2-18 yaş arası kızlarda Rett Sendromu yaygınlığı 22.800’de 1 dir (0.44/10000). İsveç’teki araştırmalar 1: 10,000 prevelans oranı vermiştir.

Rett Sendromu tüm ırk ve etnik gruplarda bulunmuştur.

Rett Sendromu hastalarının 35 yaşına kadar tahmini yaşama olasılığı %70 olup bu şiddetli engelli hastalarda 35 yaşına kadar yaşama tahmini olasılığı olan %27 ile tam bir zıtlık içerisindedir (diğer engeli gruplarına göre yaşama olasılıkları çok daha yüksektir).

Rett Sendromu’ndaki ölümlerin birçoğu ya ani ve beklenmedik nedenlerden ya da zatürreeden olmaktadır.

Derin soluk alma, vücuttan normalden daha fazla karbondioksit atılması demektir, böylece onun hiperventilasyonu karbondioksit seviyesinin düşmesine sebep olur. Karbondioksit, kanda taşınan ve vücudun normal atık maddelerinden biridir. Amacı hücrelerin normal çalışması için asit/alkali dengesini korumaktır. Karbondioksit seviyesi düştüğü zaman hücreler normal çalışamaz. Hiperventilasyon onun başının dönmesine ve parmaklarının karıncalanmasına yol açabilir.